肝癌丨精准医疗指导下的综合治疗

我国是肝癌高发地区，占全球肝癌发病的55%，死亡占50%，其中江沪浙地区发病率更高，也威胁更大。与欧美、日韩相比，我国大陆地区的肝癌发病年龄更低（52岁，其他国家及地区普遍>60岁）。在欧美国家，常见的肝癌病因是肥胖、酒精、丙肝感染，而我国大多数（超过85%）与乙肝感染相关，还有一部分肝癌的发生与进食了黄曲霉素相关。

肝癌，俗称“癌症之王”，早期发现肝癌能够手术的患者只有15%~20%，大多数患者发现时已经是晚期，5年生存率在欧美国家可以达到10%~12%，但在发展中国家包括中国，20年前的生存率只有5%，所以肝癌是中国的一个大难题。90年代，我们对肝癌几乎束手无策，而这么多年过去，跟随着国内外的进展，我们终于看到了肝癌治疗上的一些进步。

基础肝病管控

在肝癌治疗策略当中，基础肝病的管控至关重要，大多数中国肝癌患者都有HBV感染史，他们背负着“三座大山”——肝炎、肝硬化、肝功能障碍，最后发展为肝癌。乙肝患者，在符合抗病毒治疗时，需要接受正规治疗，另外高危人群每半年需要常规行AFP和肝脏超声检查，必要时行增强CT和/或MRI扫描。

早期肝癌治疗

肝癌根治术适应症

1.病变局限于一叶或半肝者；

2.无明显腹水、黄疸或转移者；

3.肝脏代偿功能尚可，凝血酶原时间不低于50%；

4.心脏、肺、肾脏功能良好，能耐受手术者。

肝移植术适应症

这个是家属最常咨询的问题，现在可以很清楚的告诉大家，晚期肝癌不适合肝移植。只适用于有失代偿肝硬化背景、不适合切除的小肝癌患者才合适肝移植术。术后需要长期免疫抑制剂治疗（费用可观），目前研究显示肝移植并未明显降低术后总体生存率和无瘤生存率。影视演员—傅彪，当时进行了肝移植手术，仅仅存活了一年。

晚期肝癌治疗

介入治疗

（仅限于肝脏部位，对其他转移灶无治疗作用）

肝脏有两个供血系统，分别为90%-95%来自肝动脉，5%-10%来自门静脉。肝癌介入治疗就是通过选择性肝动脉栓塞、肝动脉灌注化疗的方案而达到局部治疗作用。

1. TAI治疗是指经股动脉插管将化疗药注入肝动脉的一种区域性局部化疗；

2. TACE 是指经股动脉插管将化疗药和栓塞剂注入肝动脉的一种区域性局部治疗，封闭肿瘤血管，从而抑制肿瘤生长，俗称“饿死”肿瘤，临床较常用。

微波消融

（仅限于肝脏部位，对其他转移灶无治疗作用）

射频消融（RFA）：是肝癌微创治疗的最具代表性消融方式，其优点是操作方便，住院时间短，疗效确切，花费相对较低，特别适用于高龄病人。

微波消融（MWA）：适用于＜3cm肝癌，是我国常用的热消融方法，在局部疗效、并发症发生率以及远期生存方面与RFA相比都无明显差异。其特点是消融效率高、避免RFA所存在的“热沉效应”。

化疗放疗

化放疗整体疗效有限。FOLFOX4方案化疗鉴于中国晚期肝癌患者的特殊性，国际多中心Ⅲ期临床试验（EACH研究）的中国亚组结果显示，与多柔比星比较，FOLFOX4方案能改善晚期肝癌患者的肿瘤局部控制和总生存期。在计划治疗时间内，FOLFOX4方案组和多柔比星组患者的中位OS分别为5.7和4.3个月（P=0.03），中位PFS分别为2.4和1.7个月（P=0.0002）。

FOLFOX4方案组缓解率（RR）和疾病控制率（DCR）分别为8.6%和47.1%，高于多柔比星组（1.4%和26.6%），差异均有统计学意义。基于以上结果，中国国家食品药品监督管理总局已于2013年批准奥沙利铂用于晚期HCC的治疗。

靶向治疗

索拉非尼

在针对欧美人群的SHARP研究中，索拉非尼组和安慰剂组患者的中位OS分别为10.7和7.9个月。而在以亚太地区患者为主（中国患者占2/3）的ORIENTAL研究中，索拉非尼组和安慰剂组患者的中位OS分别为6.5和4.2个月，提示亚太地区晚期HCC患者预后不佳。

瑞戈非尼-了解

2017年4月，美国FDA宣布，瑞戈非尼（Regorafenib，拜万戈）正式获批成为经索拉非尼治疗后疾病进展或不耐受的晚期肝癌患者的二线治疗药物。用于索拉非尼治疗期间出现疾病进展的晚期肝癌患者，其中位总生存时间较安慰剂组延长（10.6和7.8个月），其肿瘤进展时间（TTP；3.2和1.5个月）、客观缓解率（ORR；11%和4%）和DCR（65%和36%）也有改善，组间差异均有统计学意义（均P<0.05）。

2017年12月，国家食品药品监督管理总局也批准瑞戈非尼在国内上市。

卡博替尼-了解

该药对比安慰剂治疗治疗二线或以上晚期HCC患者研究中，卡博替尼ORR为4%，mPFS为5.2月，DCR为64%，mOS达10.2月，其中27%患者接受过2线系统治疗，对仅接受过索拉非尼的患者mOS 11.3月。

雷莫芦单抗-了解

该药二线治疗HCC的REACH研究中并未延长患者OS，但在REACH2研究中，对于AFP>400ng/ml的患者OS较安慰剂显出延长（8.5月vs7.3月），mPFS（2.8月vs1.6月），DCR（59.9%vs38.9%）。

仑伐替尼

仑伐替尼是由卫材株式会社自主研发的多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂（VEGF受体-1,2,3；FGF受体-1,2,3,4；PDGFRα；RET和KIT）。2007年索拉非尼上市，成为晚期肝癌的一线治疗。此后10多年来有多种药物试图挑战其效果，均以失败告终，仑伐替尼是第一个媲美甚至超越索拉非尼的药物。

一项开放标签、多中心、Ⅲ期非劣效临床研究（REFLECT）：纳入1492例未经治疗、不可手术切除的晚期肝癌患者，经筛选后954例患者1:1随机分配至仑伐替尼组（n=478）和索拉非尼组（n=476）。受试者口服仑伐替尼（体重≥60kg者，12mg/天；体重<60kg者，8mg/天）或索拉非尼（400mg，Bid）。结果显示：仑伐替尼组与索拉非尼组中位OS分别为（13.6个月VS 12.3个月），中位PFS分别为（7.3个月VS 3.6个月），中位TTP分别为（7.4个月VS 3.7个月），ORR分别为（40.6%VS 12.4%）。DOI: 10.1016/S0140-6736(18)30207-1

亚组OS

亚组PFS

亚组数据（中国人群）

2017年CSCO大会上，秦叔逵教授公布了中国亚组的数据。该研究纳入了我国大陆、台湾和香港地区共288例患者，能充分反映仑伐替尼用于中国肝癌患者的疗效。

研究终点	仑伐替尼	索拉非尼
mOS（月）	15	10.2
mPFS（月）	9.2	3.6
mTTP（月）	11.0	3.7
ORR	21.5%	8.3%

对于合并HBV感染的患者，仑伐替尼相比索拉非尼OS的优势更显著（14.9个月 vs 9.9个月）。既往研究表明，索拉非尼对欧美常见的肝癌（HCV相关）效果比较好，对HBV感染者则疗效不那么理想。中国是乙肝大国，80%以上HCC为HBV相关，这就意味着对于中国患者，仑伐替尼可能是更佳的选择。

免疫治疗

Nivolumab

2017年9月，FDA批准了Opdivo（纳武单抗，Nivolumab）用于索拉非尼治疗后疾病进展的晚期肝癌患者。

此次批准是基于CheckMate 040研究中包括154例患者的亚组分析，CheckMate 040研究为一项在接受索拉非尼治疗后出现疾病进展或不耐受的肝细胞癌和Child-Pugh A肝硬化患者中进行的多中心、开放标签试验。该研究除了纳入了非活动性肝炎病毒感染患者外，还入组了活动性乙肝患者（HBV，31%）或丙肝患者（HCV，21%），但排除了乙肝和丙肝联合感染，以及丁型肝炎患者。患者每2周接受一次静脉注射，每次注射3mg/kg。确认的总反应率由不知情的独立中心使用RECIST 1.1标准进行评估，为14.3%，3例患者获得完全缓解，19例患者获得部分缓解。持续缓解时间从3.2~38.2+个月不等；91%的缓解者的持续缓解时间为6个月或更长，55%的缓解者的持续缓解时间为12个月或更长。

一线治疗晚期肝癌

2017年4月，顶级医学期刊《柳叶刀》上发表研究，Opdivo一线治疗晚期肝癌，效果很不错。80名初诊为晚期肝癌的患者经Opdivo治疗后，客观缓解率达到了20%（16名患者肿瘤缓解），其中1名患者肿瘤完全消失，15名患者肿瘤部分缓解，27名患者疾病稳定不进展。中位总生存期为28.6个月，超过2年。1年生存率为73%，1年半的生存率为57%，让人振奋。需要指出的是，这数据来自早期临床试验，还需要大规模临床试验进一步证明。 

“王炸”组合（仑伐替尼+Keytruda）

2019年AACR会议上公布的临床数据，招募了30位肝癌患者，仑伐替尼剂量12mg（大于60kg患者）或8mg（小于60kg）/天，Keytruda剂量是200mg（3周一次）。研究结果：30位患者中，13位患者肿瘤显著缩小（11位确认，2位未确认），客观缓解率43.3%（包括未确认ORR）；另外，还有16位患者肿瘤稳定不进展，控制率100%。

基于此研究，2019年7月，美国FDA已经授予Keytruda与Lenvima（lenvatinib）组合疗法突破性疗法认定，用于一线治疗不能局部治疗的晚期不可切除的肝细胞癌（HCC）患者。

本文作者

科室介绍

嘉兴市第二医院肝胆胰外科经过多年的学科建设，已发展成为技术力量雄厚、设备先进、人才梯队合理的团队，目前是嘉兴市重点支撑学科，嘉兴市胆胰恶性肿瘤早期诊治及基础研究创新团队。学科带头人钟征翔主任医师是医院副院长、硕士生导师，嘉兴市外科学组副主任委员，嘉兴市卫生系统肝胆胰外科学科带头人，嘉兴市新世纪专业技术带头人培养人才，浙江省ERCP学组副组长，省外科学组及微创外科学组委员，浙江省“新世纪151人才工程”培养人员。目前肝胆胰外科设立三个病区，开放床位数160张，现有主任医师5名，副主任医师9名，主治医师4名，住院医师8名。

科室要求全科医师在掌握肝胆胰外科常见疾病的诊治基础上，在学科内亚专科方向各有专攻，目前形成“一大一小二镜”四个研究方向，“一大”即肝胆胰外科IV类高难度复杂手术的开展，目前可开展肝门部胆管癌根治术、左右半肝切除术、胰十二指肠切除术、胰体尾部肿瘤切除术，胆囊癌根治术、复杂胆道手术等一系列高难度复杂手术，目前最长1例壶腹部癌行胰十二指肠切除术患者至今已存活15年；“一小”系介入微创治疗，B超引导下肝肿瘤射频消融术、TACE术、B超引导结合DSA经皮经肝穿刺胆管（PTCD）引流和/或支架置入治疗梗阻性黄疸、CT引导穿刺引流治疗重症胰腺炎及X线下放小肠减压导管、肠道支架治疗肠梗阻等；“二镜”之一系十二指肠镜下针对胆胰疾病各种诊断与治疗（ERCP、EST、ERBD、EMBR等），钟征翔主任医师自1995年始率先在嘉兴地区开展该项技术，至目前已开展6000多例，为大量患者用微创方法解决病痛，该项工作走在地市级医院前列，同时亦在嘉兴市率先开展超声内镜诊断及治疗技术（EUS，EUS-FNA，胰腺假性囊肿微创内引流术等），为大量患者明确诊断和治疗提供一把新的利器；“二镜”之二系腹腔镜手术，我科自1993年率先在嘉兴地区开展腹腔镜胆囊切除术手术以来，先后开展多项腹腔镜下手术，如腹腔镜下胰体尾部肿瘤切除、脾切除、肝叶切除、胆总管切开取石以及疝修补（TEP、TAPP）、胃十二指肠溃疡穿孔修补、阑尾切除术等，其中III、IV类手术例数超过3000例/年，技术熟练程度在嘉兴五县二区的同行中得到认可。近年来，肝胆胰外科开展多项科研项目，获浙江省厅级课题1项，嘉兴市市科委课题6项，获浙江省卫生厅科技进步奖1项、嘉兴市级科技进步奖3项，近3年来发表SCI论文17篇（其中最高IF 5.17分），累计影响因子47.49分，中华级论文16篇，省级期刊论文24篇。